Introducción

El Síndrome de Williams-Beuren es un trastorno genético multisistémico causado por la deleción de 1.5-1.8 Mb en la región 7q11.23, que incluye aproximadamente 28 genes, entre ellos el gen ELN, responsable de la elastina. Su incidencia es de aproximadamente 1 en 7,500 nacidos vivos¹. Este síndrome se caracteriza por una combinación de anomalías craneofaciales, cardiovasculares, del desarrollo cognitivo y del tejido conectivo². En neonatos, las manifestaciones iniciales incluyen características dismórficas, malformaciones orales, hipotonía y problemas de alimentación o infecciones³. En estos casos, se destaca el valor de un diagnóstico precoz en neonatos con características clínicas sugestivas para optimizar su manejo y pronóstico.

Caso clínico 1

Neonata de 9 días de vida, ingresada desde el tercer día de vida por hiperbilirrubinemia indirecta y escasa ganancia ponderal. La paciente es producto de una gestación a término, de 39 semanas y 3 días de gestación. Su peso al nacer fue de 2550 g (percentil 3-10), así como longitud y el perímetro cefálico (también en percentil 3-10), sin evidencia prenatal de diagnóstico de retraso en el crecimiento intrauterino. En cuanto a los antecedentes perinatales, el embarazo fue normoevolutivo, sin complicaciones significativas durante la gestación, salvo por una ruptura prematura de membranas mayor de 18 horas, sin signos clínicos de infección neonatal. En el examen físico se objetiva un fenotipo peculiar con varias características dismórficas. A nivel craneofacial, se observó que la paciente presentaba narinas antevertidas, un doble pliegue en el párpado inferior, órbitas oculares llenas, epicanto y pabellones auriculares displásicos. Las mediciones faciales mostraron una distancia intercantal interna de 21 mm (percentil 3-10), una distancia intercantal externa de 53 mm (percentil 3-10), una hendidura palpebral de 16 mm (percentil 10-25) y un filtrum alargado de 8 mm (figura 1). En la cavidad oral, se identificó una fisura palatina incompleta en el paladar duro, la cual no comprometió la función respiratoria ni alimentaria. Además, se observó anquiloglosia, lo que requirió la realización de una frenotomía. Se realizó un análisis hematológico que incluyó reactantes de fase aguda y PCR bacterianas para despistaje de sepsis neonatal, que fueron normales, destacando únicamente hiperbilirrubinemia indirecta 20,77 mg/dL que precisó fototerapia. Se amplió el estudio con una ecografía transfontanelar y un ecocardiograma que fueron normales. En la evaluación auditiva no supera otoemisiones acústicas, lo que motivó la solicitud de la realización de unos Potenciales Evocados Auditivos de Tronco Cerebral (PEATC) y valoración por otorrinolaringología. Se realiza interconsulta a cirugía maxilofacial, confirmando fisura palatina incompleta en el paladar duro, sin indicación de tratamiento quirúrgico en esta etapa. Finalmente, el estudio genético realizado mediante Array CGH 60K reveló una deleción patogénica en la región 7q11.23, con una CNV de 1.37 Mb que incluye 24 genes, entre ellos el gen ELN, asociado a la enfermedad cardiovascular. Este hallazgo es compatible con el diagnóstico de Síndrome de Williams-Beuren.

Caso Clínico 2

Se trata de una recién nacida de 36 semanas y 4 días de gestación que ingresa desde el nacimiento por prematuridad y bajo peso. Gestación controlada con cribado de primer trimestre de alto riesgo de cromosomopatías y preeclampsia, con test de ADN fetal de bajo riesgo. Ecografía selectiva satisfactoria, siendo diagnosticado un CIR Tipo I en ecografía del tercer trimestre. Nace por cesárea por bradicardia fetal, con buena adaptación extrauterina sin ameritar reanimación al nacimiento. Su peso al nacer fue de 1700 g (p3-10), con perímetro cefálico en p3-10, no obstante presenta una longitud al nacimiento de 44,5 cm (p10-25). En el examen físico se objetiva un fenotipo peculiar con implantación baja de pabellones auriculares, filtrum que impresiona largo (9 mm), nariz bulbosa, aunque distancia intercantal interna no parece aumentada (20,5 mm). También se observa labio superior muy fino y algo evertido, así como las narinas. Se realizaron controles de glucemia capilar que se mantuvieron dentro de la normalidad y se realiza despistaje de infección por citomegalovirus mediante detección de éste en saliva que resulta negativo.  En la evaluación auditiva no supera otoemisiones acústicas, lo que motivó la solicitud de Potenciales Evocados Auditivos de Tronco Cerebral (PEATC) y valoración por otorrinolaringología tras el alta. La paciente evoluciona favorablemente, sin presentar complicaciones durante su ingreso, manteniendo buena ganancia ponderal y completando alimentación enteral completa por boca, siendo dada de alta a los 13 días de vida correspondientes a 37 semanas y 6 días de edad post menstrual. Se solicita estudio genético realizado mediante Array CGH 60K que reveló deleción patogénica en la citobanda 7q11.23, coordenadas genómicas [GRCh38], la cual afecta a la región crítica del Síndrome de Williams-Beuren.

Discusión

El diagnóstico temprano del Síndrome de Williams-Beuren (WBS) es esencial para la implementación de un manejo adecuado que permita mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes. La microdeleción en la región 7q11.23 afecta a genes clave, especialmente el gen ELN, que codifica para la elastina, una proteína fundamental para la integridad de varios tejidos, incluidos los vasculares, musculares y elásticos⁴. El diagnóstico genético mediante técnicas como Array CGH permite confirmar la presencia de la deleción, como en el caso presentado, donde se detectó una deleción de 1.37 Mb en la región crítica del síndrome⁵. Las características clínicas de los pacientes con WBS son diversas y afectan varios sistemas. Las malformaciones orales, como la fisura palatina, son comunes en los neonatos con WBS y pueden dificultar la alimentación. En nuestra primera paciente, la fisura palatina fue incompleta y localizada en el paladar duro, lo que no comprometió significativamente la alimentación, pero sí requirió un seguimiento por parte de cirugía maxilofacial⁶. La anquiloglosia, también identificada en este caso clínico, puede empeorar los problemas de alimentación y requerir frenotomía, como se realizó en este caso. Estas alteraciones orales, junto con la hipotonía generalizada, son factores importantes en el retraso del crecimiento y el desarrollo motor. El perfil facial peculiar, con características como narinas antevertidas, epicanto y labios prominentes, es otra característica distintiva del síndrome. Estos rasgos faciales se acentúan a medida que el paciente crece y son fundamentales para la sospecha clínica temprana^2,7. La estenosis supravalvular aórtica (SVA) es una de las manifestaciones cardiovasculares más comunes en los pacientes con WBS, afectando aproximadamente al 75 % de los casos. Aunque el ecocardiograma en esta paciente fue normal, el riesgo de aparición de anomalías cardiovasculares a medida que el paciente crece sigue siendo elevado, lo que requiere un seguimiento continuo⁶. Además, otras alteraciones cardiovasculares incluyen hipertensión y estenosis pulmonar⁷, siendo importante destacar que en uno de nuestros casos clínicos la deleción identificada no incluye el gen NCF1, lo que sugiere un menor riesgo de hipertensión arterial en el futuro. Los pacientes con WBS suelen presentar una discapacidad intelectual de leve a moderada. Aunque tienen deficiencias en habilidades visoespaciales y en el razonamiento abstracto, sus habilidades de lenguaje tienden a ser relativamente preservadas³. Además, un rasgo distintivo de este síndrome es la hipersociabilidad, lo que puede facilitar la interacción social, pero también se asocia con una mayor vulnerabilidad a la ansiedad y trastornos emocionales⁷. La intervención temprana en el ámbito neurocognitivo es clave para mejorar el desarrollo adaptativo y emocional de los pacientes, siendo para nuestras pacientes especialmente beneficioso el diagnóstico precoz realizado en el período neonatal que permitirá un seguimiento anticipado. El manejo del WBS es multidisciplinario. Se requiere un seguimiento regular de cardiología, endocrinología, audiología y neuropsicología para manejar las múltiples complicaciones que pueden surgir⁵. El diagnóstico genético es fundamental para la planificación del manejo, como se observa en ambos casos descritos, donde la deleción en la región 7q11.23 fue confirmada mediante un estudio de Array CGH.

Conclusiones

El diagnóstico temprano del WBS permite un manejo integral y multidisciplinario que puede mejorar el pronóstico de los pacientes. La identificación precoz de las características clínicas, junto con el análisis genético, es esencial para iniciar las intervenciones adecuadas en cada etapa del desarrollo. En los dos casos clínicos descritos se enfatiza la importancia de un enfoque integral, que abarque tanto los aspectos médicos como los psicológicos y sociales de los pacientes con WBS.

Referencias

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2. Pober BR. Williams-Beuren syndrome. N Engl J Med 2010; 362:239-252.
3. Mervis CB, Velleman SL. Children with Williams syndrome: Language, cognitive, and behavioral characteristics and their implications for intervention. Perspect Lang Learn Educ 2011; 18:98-107.
4. Morris CA. Williams Syndrome. En: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews^® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1999.
5. Levy-Shraga Y, Gothelf D, Pinchevski-Kadir S, Katz U, Modan-Moses D. Endocrine manifestations in children with Williams-Beuren syndrome. Acta Paediatr 2018; 107:678-684.
6. Mervis CB, John AE. Vocabulary abilities of children with Williams syndrome: strengths, weaknesses, and relation to visuospatial construction ability. J Speech Lang Hear Res 2008; 51:967-982.
7. Ergul Y, Nisli K, Kayserili H, Karaman B, Basaran S, Koca B, et al. Cardiovascular abnormalities in Williams syndrome: 20 years’experience in Istanbul. Acta Cardiol 2012; 67:649-655.